Раковые клетки простаты, так же как и другие живые клетки нуждаются в питании для роста и размножения. Тестостерон, гормон который ответственен за мужские вторичные половые признаки, такие как рост волос на теле, увеличение мышечной массы, также является основным «топливом» для роста раковых клеток простаты, что дает основу для ещё одного метода лечения.
Такой метод лечения получил название гормональной терапии, хотя на самом деле должен был бы носить название «анти-гормональной» терапии. Цель ее заключается в блокировании выработки или действия тестостерона на раковые клетки (другое название «андрогенная блокада» более точно отражает суть метода).
Ранее мужчины с локализованным раком простаты нуждались в дополнительном гормональном лечении только после операции или лучевой терапии в случае рецидива или прогресса заболевания, в том числе и метастазировании. Распространенные формы рака нуждаются именно в системном лечении, которое может воздействовать на раковые клетки, распространившиеся за пределы простаты. Использование гормональной терапией является стандартом лечения метастатического рака простаты вот уже 60 лет. Тем не менее все больше и больше исследователей приходят к выводу, что границы между системным и местным лечением постепенно стираются, и некоторым мужчинам показана гормональная терапия как до и во время, так и после местного лечения.
Эта глава посвящена различным методам гормональной терапии рака простаты. Поскольку процесс воздействия тестостерона на раковые клетки имеет несколько ступеней, то и возможностей блокирования этого процесса несколько.
Целью гормональной терапии является снизить или блокировать влияние тестостерона на раковые клетки, таким образом остановить их рост и размножение. Хотя это истинно для большинства клеток опухоли, некоторые клетки не чувствительны к изменениям уровня тестостерона крови, что делает гормональную терапию неидеальным методом лечения рака простаты.
Поэтому следует понимать, что данный вид лечения не избавляет полностью от заболевания.
В качестве примера можно привести инфекционные заболевания, которые лечатся антибиотиками. При приеме антибиотиков погибает не вся патогенная флора. Каждый вид антибиотиков воздействует на определенную группу микроорганизмов, а в организме обитает большое количество различных бактерий. Так что, скорее всего в организме остается часть микроорганизмов, на которые лекарство воздействовать просто не может. Но это не так страшно, поскольку скорей всего организм был достаточно силен, чтобы побороться с остатком патогенных бактерий самостоятельно.
Что же касается рака простаты, здесь есть два существенных различия. Прежде всего, во-первых, организм редко может справиться самостоятельно с раковыми клетками на данных стадиях заболевания. Но гормональная терапия может держать под контролем рост раковых клеток, так как большинство из них все же чувствительны к гормональной терапии. Но некоторые клетки могут бесконтрольно размножаться независимо от тестостерона. Что означает, что через некоторое время, может несколько месяцев, может несколько лет или даже десятилетий, резиные к тестостерону клетки начнут размножаться в большей степени, что есть рецидив заболевания.
Во-вторых, как и антибиотики гормональное лечение все же имеет эффект и убивает клетки опухоли или все же снижает их рост. Поэтому, в любом случае, применение гормональной терапии оправдано.
Но как же узнать, что опухоль перестала реагировать на гормональное лечение? Подъём уровня , так же как и после простатэктомии и лучевой терапии, может стать ранним предвестником активизации заболевания, а также признаком того, что рак простаты становится менее чувствительным к гормональному лечению. Это не значит, что терапия не помогает, просто соотношение между клетками резиными к гормональной терапии и чувствительными к ней склоняется в сторону первых. И, может быть, настало время для поиска других методов лечения.
Гормональная терапия несовершенный метод борьбы с раком предстательной железы, но в целом она остается эффективной в течение нескольких лет после начала лечения. Но это позволяет держать какое-то время под контролем дальнейшее прогрессирование заболевания.
Для того чтобы лучше понять принцип действия антиандрогенной терапии, приведем небольшой обзор основных механизмов выработки и секреции тестостерона.
Гипоталамус – это маленькая железа, расположенная в головном мозгу, регулирующая множество функций организма, такие как температура тела или водный баланс. Подобные процессы регулируются секрецией химических веществ, которые заставляют железы организма вырабатывать гормоны.
Первый шаг в выработке тестостерона это выделение гипоталамусом гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ), который в свою очередь приводит к секреции гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ, LH) или гонадотропина. ЛГ в свою очередь стимулирует синтез тестостерона в яичках.
Поскольку выработка ГРГ первый этап в процессе синтеза тестостерона, то блокировать его можно используя агонисты или аналоги ГРГ. Эти препараты имитируют действие ГРГ, что эффективно тормозит синтез тестостерона по механизму обратного действия. Препараты этой группы включают в себя leuprolide (Eligard, Lupron и Viadur), goserelin (Zoladex), и triptorelin (Trelstar).
Антагонист ГРГ abarelix(Plenaxis) непосредственно препятствует секреции ГРГ гипоталамусом. Но на данный момент производство данного препарата приостановлено.
Как альтернатива лекарственной терапии может быть предложено хирургическое удаление яичек, операция носит название орхэктомии или хирургической кастрации, что собственно устраняет источник тестостерона. Данная методика успешно применяется с 40-х годов 20 века. Но в связи с необратимостью хирургической кастрации большинство мужчин предпочитает химическую кастрацию. Преимуществом же оперативного лечения является простота, низкая стоимость и эффективность: после кастрации применение ГРГ не требуется.
И последний вид лечения – применение эстрогенов, гормонов, которые снижают секрецию ГРГ. Метод используется уже много лет и признан эффективным, но также было отмечены побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, признаки демаскулинизации, такие как, например, увеличение молочных желез. Обычно данный метод используется когда возникает резиность к обычной гормональной терапии.
Тестостерон превращается в дигидротестостерон, который в свою очередь увеличивает синтез и стимулирует рост опухоли.
Антиандрогены bicalutamide (Casodex), flutamide (Eulexin), and nilutamide (Nilandron), блокируют воздействие дигидротестостерона на клетки опухоли. Подобные препараты часто используются совместно с агонистами ГРГ, также применение данных препаратов оправдано и при снижении чувствительности к гормональной терапии
Одним из недостатков наличия такого разнообразия лекарственных средств является сложность выбора: когда и какой препарат более целесообразен. В случае с гормональной терапией этот выбор становится еще сложней, поскольку механизмы действия данных препаратов весьма разнообразен, а наше понимание их весьма скудное. Выбор гормонального препарата должен быть обязательно согласован с лечащим врачом. Если выбранный препарат не вызывает должного эффекта – не отчаивайтесь, ведь можно подобрать другой вариант, а разные люди по-разному реагируют на лечение. Поиск необходимого средства или комбинации средств всегда возможен и является Вашим неотъемлемым правом.
В 40-х годах 20 века, когда различные схемы лечения рака простаты только разрабатывались, цель лечения была ясна: нет тестостерона – нет роста раковых клеток. Очевидным решением этой задачи стало хирургическое удаление основного источника тестостерона – яичек (орхэктомия). Со временем врачи приходят к пониманию, что орхэктомия не всегда обязательна, и лекарственная терапия равноценно эффективна. Тем не менее, орхэктомия по-прежнему часто выполняется. Если Ваш врач предлагает прибегнуть к данной процедуре, не надо считать, что доктор живет идеалами средневековья. После обсуждения всех за и против Вы сможете прийти к взвешенному решению.
При данной операции удаляются оба яичка из мошонки. Для косметического эффекта возможно протезирование силиконовым заменителем. Также возможно удаление тканей самого яичка с оставлением его наружной оболочки, которая в последующем не теряет своей формы.
Выполнение орхэктомии не наносит большого вреда организму, восстановление после операции проходит быстро. После операции нет необходимости в дальнейшей гормональной терапии. Процедура оптимально подходит для тех, кто предпочитает недорогое и одномоментное решение данной задачи, вместо регулярных инъекций агонистов гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ). Орхэктомия безвозвратно лишает фертильности.
Общепризнано самым распространенным видом гормонотерапии является применение агонистов гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ). Клинические исследования показали, что их использование так же эффективно, как и орхэктомия. И по понятным причинам, чаще выбирается пациентами как основная схема лечения, нежели операция. Агонисты гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ) в основном принимаются регулярно раз в месяц, в три, четыре месяца или раз в год. Это долгодействующее средство, которое вводится под кожу в виде специальной гранулы, которая медленно высвобождает запас препарата. Хотя многие мужчины предпочитают препараты с более долгим сроком действия, врачи стараются применять препараты с коротким сроком действия, для того, чтобы терапия в случае необходимости была подкорректирована. Следует помнить, что инъекции будет необходимо вводить постоянно до конца жизни.
Сексуальные осложнения при приеме антиандрогенов обычно менее выраженны, чем при приеме агонистов гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ). Поэтому они часто применяются у мужчин, которые не хотят сталкиваться с полной потерей андрогенов. Но вместе с тем антиандрогены не так эффективы как агонисты гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ), что является неблагоприятным фактором против использования их пациентов с метастазами.
При использовании агонистов гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ) возможен так называемый обратный эффект «вспышки», характеризующийся транзиторным подъемом уровня тестостерона в крови. Это может привести к ряду нежелательных последствий, таких как боли в костях или затруднения при мочеиспускании. Для смягчения данных эффектов могут применяться антиандрогены, что обычно и делается в течение первых четырех недель лечения агонистами гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ).
Тестостерон – основной мужской гормон, играющий важную роль в формировании типичных мужских признаков, таких как характерный волосяной покров, мышечная масса, либидо и эректильной функции. Также тестостерон регулирует множество физиологических процессов. Перечень нежелетальных последствий андрогенной блокады обширен:горячие приливы, снижение сексуального влечения, эректильная дисфункция, утомляемость, остеопороз, увеличение массы тела, снижение мышечной массы, анемия, проблемы с памятью. Большинство мужчин, находящихся на гормональной терапии, испытывают какое-либо из перечисленных осложнений, но степень их проявлений бывает разной и непредсказуемой. До начала курса гормоналоной терапии подробно обсудите влияние лечения на Вашу повседневную жизнь с лечащим врачом и то, как нежелатльные эффекты можно нивелировать.
Хотя все агонисты гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ) (как с совместным использованием антиандрогенов, так и без них) очень эффективны в лечении и контроле рака, последствия максимальной андрогенной блокады очень сильно сказываются на уровне жизни пациентов. В течение многих лет исследователи искали пути снижения влияния побочных эффектов. Одним из самых широко применяемых методов является интермиттирующая терапия. Эта тактика хороша тем, что в лечении делаются паузы, во время которых некоторое количество тестостерона поступает в организм. Агонисты гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ) применяют от шести месяцев до года, пока не достигается реальное снижение уровня . Затем прием лекарств приостанавливается до того момента, как уровень не начнет подниматься до предкурсового. Во время этих перерывов к мужчине может вернуться половая функция, как и другие факторы, играющие важную роль в качестве жизни.
С точки зрения перспектив интермиттирующая терапия очень многообещающий метод. Но, как говорилось ранее, гормональная терапия лишь на время останавливает прогресс заболевания, поскольку со временем развивается резиность. Лабораторные исследования показали, что интермиттирующая терапия позволяет удлинить период, когда опухоль чувствительна к гормональной терапии. Поскольку в период пауз обычно происходит рост клеток гормончувствительных. В то же время истинное положение вещей относительно того, насколько данная методика предпочтительна не до конца ясно. Проводится множество исследований по поводу интермиттирующей терапии и, если будет доказано, что подобная тактика эффективна в лечении рака простаты, то применение ее будет очень широко распространено из-за мягких побочных эффектов.
Как было сказано ранее, гормональная терапия является основным методом лечения метастатического рака простаты. Однако для врачей становится актуальным вопрос о том, предпочтительней ли начинать гормональную терапию как можно раньше, как только уровень в сыворотке крови начнет повышаться после первичного лечения.
Самым явным недостатком гормональной терапии, за исключением побочных эффектов, является ее временность. В среднем гормональная терапия эффективна в течение 2-х – 3-х лет, после чего прогрессирует рост гормон-независимых клеток, что заставляет искать другие методов лечения. Исходя из этих соображений, некоторые специалисты считают, что раннее начало гормональной терапии ограничивает возможности данного вида лечения, вызывая раннее развитие резиности.
Вдобавок к этому, на или МРТ сложно определить действует ли на самом деле гормональная терапия на опухоль. Таким образом, сложно назвать терапию целесообразной, когда эффект ее трудно доказать.
Отсрочить начало гормональной терапии до явного выявления метастазов у некоторых пациентов было бы более целесообразно. В таком случае лечение будет хоть и временным, но по явным показаниям и эффективным.
С другой стороны, данные о лечении рака молочной железы указывают на то, что в некоторых случаях раннее начало гормональной терапии может улучшить результат первичного лечения. Учитывая это, исследователи пытаются выработать тактику, при которой возможно минимальное применение гормональной терапии на ранних стадиях заболевания, когда эффект лечения максимален. На данном этапе исследования показали, что применение неоадъювантной терапии до начала первичного лечения может иметь ряд преимуществ.
У женщин с раком груди неоадъювантная терапия (neoозначает до; adjuvant – вспомогательный) применяется с целью уменьшить размеры опухоли так, чтобы можно было сделать органосохраняющую операцию. Обычно курса в несколько месяцев бывает достаточно, чтобы достичь этой цели. Этого лечения порой бывает достаточно, чтобы уничтожить микроскопические опухоли, которые могут быть еще где-то, но не обнаруживаемы.
Результаты клинических исследований показали преимущества в результатах лечения применения неоадъювантной терапии перед первичным курсом лучевой терапии, но не перед радикальной простатэктомией.
Почему существует такая разница – точно неизвестно. Есть два предположения. Первое – гормональная терапия ослабляет раковые клетки, делая их более чувствительными к лучевой терапии. Второе – гормональная терапия уничтожает скрытые метастазы у пациентов с более агрессивным раком с суммой Глисона 7 и более.
Подобное утверждение, что неоадъювантная терапия улучшает результаты лучевой терапии, привело к тому, что подобная практика стала стандартом лечения у больных с более агрессивными формами рака или большим объёмом железы. Обычно гормональная терапия включает в себя прием агонистов гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ) совместно с антиандрогенами в течение шести месяцев.
Гормональная терапия обычно эффективна в течение нескольких лет. После чего размножаются гормон-независимые раковые клетки. И лечение становится все менее и менее эффективным. Однако не все гормон-зависимые клетки погибают, что дает основание для существования «вторичных» методов гормональной терапии, которые позволяют удерживать опухоль от дальнейшего распространения.
Обычно пациенты принимают агонисты гонадотропин-релизинг гормона (LHRH, ГРГ) и антиандрогены, первым шагом во вторичной гормональной терапии чаще всего является отмена антиандрогенов. Также есть вероятность смены антианрогенов, что может добавить несколько месяцев дополнительного терапевтического эффекта.
Еще одним вариантом лечения является блокирование выработки тестостерона из надпочечников. Хотя они в норме вырабатывают всего 10% тестостерона, циркулирующего в крови, в подобной ситуации важно учесть все. Чаще всего применяются два препарата – кетоконазол (ketoconazole) или аминоглютетимид (aminoglutethimide) вкупе с кортикостероидами, для избежания надпочечниковой недостасточности.
Как один из последних вариантов можно рассматривать применение эстрогенов. Синтетический эстроген, известный как диэтилстилбестрол (ethylstilbestrol (DES)) был первым препаратом, использовавшимся вместо хирургической кастрации. Однако был изъят с рынка в связи с вопросами безопасности при применении его женщинами с целью предотвращения выкидышей. Тем не менее продолжает использоваться при лечении рака простаты. Хотя эффект препарата в замедлении рост опухоли и блокировании тестостерона доказан, продолжительная эстроген-терапия приводит к высокому риску сердечно-сосудистых осложнений, включая тромбоэмболию, инсульты, что приводит к необходимости использовать антикоагулянты. Так как эстроген это гормон, который отвечает за формирование женских вторичных половы признаков, при применении его появляются признаки демаскулинизации, такие как увеличение молочных желез и слабость. Важно, что многие фитопрепараты и активные добавки могут влиять на эффективность гормональной терапии, поэтому Ваш лечащий врач должен быть в курсе того, какие еще препараты Вы принимаете.