Gregory Swanson, Ian Thompson, Joseph Basler and E. David Crawford

Отделение лучевой онкологии и ии, Научный центр здоровья Техасского университета, Сан Антонио и Центр лечения и исследования рака, Сан Антонио, Техас и университет ColoradoHealthScienceCenter, Денвер, Колорадо

Цель: В последние годы повышается интерес к адъювантной терапии рака простаты. Эта привело к тенденции рассматривать вопрос о лечении первичного очага при распространенном раке. Мы провели анализ влияния лечения основного объема опухоли на общие результаты лечения у пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком. Отдельно мы оценили роль хирургической циторедукции.

Материалы и методы: Мы выполнили детальный обзор литературы для оценки роли хирургического удаления первичного очага на исход лечения распространенного рака, включая любые опубликованные данные, в которых предполагается преимущество такого подхода в ведении рака простаты.

Результаты: Даже при стадиях рака, при которых обычно используется адъювантная химио- или лучевая терапия, наблюдается явное преимущество при оптимальном хирургическом лечении для местного контроля опухоли и выживаемости пациентов. Положительная роль максимальной хирургической циторедукции была ясно показана при распространенном раке яичника, опухолях желудочно-кишечного тракта. Максимальное удаление метастазов в головном мозге, печени и легких также связано с более высокой выживаемостью. В рандомизированных исследованиях по метастатическому почечно-клеточному раку было подтверждено, что удаление первичного очага повышает выживаемость. Пациенты с опухолевым поражением лимфоузлов и возможным метастатическим раком простаты после хирургического удаления железы дают более полный ответ на андрогенную аблацию.

Выводы: Хирургическая циторедукция рака вызывает более благоприятный и продолжительный ответ на системную терапию, поэтому является обоснованным исследовать агрессивное хирургическое лечение распространенного рака простаты.

Ключевые слова: простата, опухоли простаты

Фундаментальным принципом стадирования рака простаты является тот, что чем более распространен рак, тем хуже прогноз. В дополнение, давно установлено, что пациенты с объемными опухолями, даже, если они являются местно-ограниченными, не дают такого клинического ответа, как пациенты с опухолями меньшего размера. Традиционно для рака простаты хирургическое лечение проводилось только тем пациентам, у которых рак был ограничен пределами органа и, поэтому, они, скорее всего, могли быть радикально излечены оперативным путем. В результате этого другие виды лечения, включая гормональную и лучевую терапию, наиболее часто применяются у пациентов со стадиями Т3-4, а гормональное лечение чаще всего используют как терапию первой линии при распространенном раке.

За эти годы мы стали свидетелями постепенного изменения тактики - применении хирургической резекции при различных опухолевых заболеваниях и повышение интереса к исследованию концепции агрессивного лечения первичного очага, как 1 элемента, в общем лечении пациентов. При некоторых опухолях этот компонент лечения, называемый циторедуктивной хирургией, является наиболее важной определяющей выживаемости пациента. С возрастанием количества данных о том, что такое лечение может играть роль в ведении рака простаты, мы исследовали данную концепцию при опухолях других локализаций и рассмотрели возможную роль при раке простаты.

К несчастью, почти все данные были ретроспективными. В результате этого, более вероятно, что сообщалось преимущественно о положительных, чем об отрицательных данных, поэтому основным вопросом становятся факторы отбора пациентов. В связи с этим мы с осторожностью отнеслись к данным, хотя они кажутся интригующими. Мы провели поиск в Medline по терминам циторедукция, циторедуктивная хирургия, хирургическое удаление объемных опухолей и т.д., а также провели обзор статей по списку литературы, чтобы найти те, которые могут дать дополнительную информацию. Целью было определить, имеются ли какие-либо рациональные доводы, чтобы думать, что пациентам с метастатическим раком простаты может принести пользу лечение, направленное на первичную опухоль.

Интуиция подсказывает аргумент – при раках, склонных к метастазированию, чем дольше существует первичная опухоль, тем больше возникает метастазов. Это было показано в моделях животных. В C3H мышиной остеосаркоме удаление опухоли через 10 дней приводило к развитию более 10 колоний в легких только у 25% субъектов, по сравнению с 88%, если опухоль не была удалена. Вероятность элиминирования метастазов небольшого объема циклофосфамидами были значительно выше, если опухоль удаляли на 20-й день (32% и 0%).1

ГЛИОБЛАСТОМА

Преимущество циторедуктивной хирургии было убедительно показано при лечении глиобластомы и других глиальных опухолей. В большой серии из 645 пациентов с глиобластомой, в группе, в которой до лучевой терапии выполняли только биопсию опухоли, средняя выживаемость составляла 6,6 месяцев.2 При визуально частичном удалении она повышалась до 10,4, а при полном удалении – до 11,3 месяцев. Схожие результаты были получены при добавлении к лечению химиотерапии. Из пациентов с супратенториальными глиальными опухолями, которым проводили лучевую терапию и назначали нитрозомочевину, в группе, в которой визуально выполняли полное удаление опухоли, наблюдалась 45% 5-летняя выживаемость, по сравнению с 5% при субтотальной резекции.3 Эти и другие схожие данные сделали максимальную хирургическую резекцию с последующей лучевой терапией стандартом лечения злокачественных опухолей головного мозга. Данные показывают, что при этих заболеваниях снижение объема опухоли позволяет улучшить местный ответ на адъювантное лечение не только в отношении лучевой, но также и системной терапии.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Преимущество максимальной хирургической резекции также было показано на микроскопическом уровне. При раке молочной железы основным прогностическим фактором местного рецидива у женщин, которым проводится лампэктомия и лучевая терапия является полноценность резекции. При отрицательном хирургическом крае средние показатели местного рецидива составляют от 2 до 8%. Если же край положительный, то этот показатель колеблется от 2 до 28%.4  В результате этого, некоторые группы поддерживают стратегию, что невозможность обеспечить отрицательный хирургический край является абсолютным противопоказанием к органосохраняющей операции на молочной железе.5 Опять же, кажется, что уменьшение объема опухоли даже на микроскопическом уровне повышает ответ на местное лечение. Более важное наблюдение при раке молочной железы можно сделать относительно системной химиотерапии. Пациенты с метастатическим раком могут дать ответ на химиотерапию, но излечение наблюдается редко. У пациентов с высоким риском, но без подтвержденных метастазов химиотерапия повышает выживаемость. При метаанализе ее влияния у женщин с опухолевым поражением лимфоузлов при удалении всех обнаруженных опухолей химиотерапия повышает 10-летнюю выживаемость с 42% до 53%.6  Эта абсолютная разница в 11% представляет собой тысячи женщин ежегодно. Это улучшение показывает возможность химиотерапии подавлять неопределяемые метастазы намного более эффективно, чем объемные, диагностированные. Из данных по раку молочной железы видно, что опухолевая масса даже на микроскопическом уровне изменяет возможность достичь местного и системного контроля.

РАК ЯИЧНИКА

Циторедуктивная хирургия на протяжении 30 лет была основной догмой лечения распространенного рака яичника. Это связано с данными о том, что пациенты, которым выполняется максимальная циторедукция, дают лучший ответ на системную и/или интраперитонеальную химиотерапию, что приводит не только к улучшению местного контроля, но также и к повышению выживаемости. В обзоре Гинекологической онкологической группы пациенты с размером резидуальных образований более 2 см имели почти двукратный риск смерти от рака, чем те, у кого размер послеоперационных резидуальных очагов был менее 2 см.7 Недавний метаанализ 6885 пациентов подтвердил, что максимальная циторедукция перед химиотерапией была важным прогностическим фактором выживаемости у женщин со стадией 3 или 4 рака яичника.8 Средняя выживаемость женщин при выполнении 25% или менее от максимальной циторедукции составляла 22,7 месяцев, по сравнению с 33,9 у пациентов, которым выполняли 75% от максимальной циторедукции. Пациенты первой группы имели более высокий показатель системного рецидива,  поэтому, кажется, что меньший макроскопический объем опухоли приводит к улучшению системного ответа.

РАКИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАА

Результаты, полученные при раке яичника, также были получены и у пациентов со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта. Исторически пациенты с внутрибрюшным карциноматозом имели среднюю выживаемость 6 месяцев. Исследования 2 фазы последовательно показывают среднюю выживаемость более 2 лет, если пациентам проводят максимальную циторедукцию и интраперитонеальную химиотерапию.9 В обзоре данных Наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов, связанных с данными Medicare, было обнаружено, что пациенты с метастатическим раком толстой кишки, которым проводится удаление первичной опухоли, дают лучший ответ на химиотерапию.10 2-летняя выживаемость повысилась с 8% в группе без резекции до 30% в группе с резекцией (819 и 3345 пациентов). 3-летняя выживаемость составила 3% и 17%, соответственно. Мы можем справедливо сделать заключение, что эти данные были результатом отбора пациентов, например, операцию выполняли у более здоровых субъектов с менее объемными опухолями, но, тем не менее, это интересное наблюдение. Эти и другие обсуждаемые данные заслуживают исследования. Как это наблюдалось и при раке яичника, кажется, что чем меньше резидуальная опухоль, тем более продолжительным является ответ на химиотерапию.

МЕТАСТАЗЫ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ, ПЕЧЕНЬ И ЛЕГКИЕ

Чем более распространенным является рак, тем меньше уверенности в том, что агрессивный подход обоснован. Несмотря на эти сомнения, имеются данные, что даже при наличии подтвержденных метастазов хирургическое лечение приносит пользу. У пациентов с метастазами в головной мозг стандартным лечением является лучевая терапия всего головного мозга. Исследования показывают, что, если в головном мозге имеется ограниченный рак, то удаление его хирургическим путем в дополнение к лучевой терапии повышает выживаемость, особенно если у пациента не выражены другие соматические заболевания.11 Наблюдаемое повышение медианы выживаемости при одной лучевой терапии составляет от 4 до 6, а при комбинированном подходе – от 10 до 11 месяцев. Такое же преимущество наблюдалось и при удалении изолированных метастазов в печени у пациентов, получающих химиотерапию. В прошлом сомнения в применении хирургического подхода были связаны с тем фактом, что при любом метастатическом раке дальнейшее развитие метастазов почти неизбежно. У пациентов с нерезецированными метастазами в печени, которые получали химиотерапию, медиана выживаемости составляла всего 5-10 месяцев, а у пациентов, которым удаляли метастазы – 24-42 месяца.12 Хотя эти пациенты неизлечимы, таким способом можно повысить их выживаемость. Даже учитывая фактора отбора для операции, это дает значительное преимущество. Схожая ситуация наблюдалась у пациентов с метастазами в легких, и некоторые группы рассматривали хирургическую резекцию как лечение первой линии в данной группе больных.13

ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫЙ РАК

Лечение почечно-клеточного рака связано с интересным феноменом, который закалючается в том, что лечение первичной опухоли может напрямую приводить к системного ответу, даже без дополнительного лечения. Одна группа пришла к заключению, что само по себе хирургическое лечение дает небольшое преимущество, но они добились успеха, вызвав инфаркт почки, с последующим выполнением нефрэктомии и назначением Депо-Проверы®.14 Среди своих первых 100 пациентов с метастатическим раком они отмечали показатель ответа 28%. Впоследствии SWOG провели исследование 2 фазы у 31 пациента с метастатическим почечно-клеточным раком, в котором вызывали инфаркт почки с последующим выполнением нефрэктомии15.  Наблюдался только 1 частичный и ни одного полного ответа. Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) провела схожее исследование.16 У одного из их 34 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком была достигнута полная ремиссия. Было 2 послеоперационные смерти. Несмотря на обескураживающие результаты 2 исследований, исторические анекдотические сообщения о выполнении только оперативного лечения были настолько интригующими, что каждая группа завершила рандомизированные исследования. EORTC в своем исследовании рандомно сравнивали комбинацию радикальной нефрэктомии и иммунотерапии на основе интерферона-α с одним только интерфероном-α в лечении метастатического почечно-клеточного рака.17 Медиана выживаемости составила 7 месяцев в группе без хирургического лечения, по сравнению с 17 месяцами в группе с нефрэктомией. 1-летняя выживаемость составила 38% и 64%, соответственно. Исследование SWOG было похожим, в нем сравнивали интерферон- α2b с интерфероном- α2b в комбинации с нефрэктомией.18 Медиана выживаемости в комбинированной руке и руке только интерферона составила 11,1 и 8,1 месяца, соответственно (1-летняя выживаемость составила 50 и 37%). В этих исследованиях улучшение выживаемости не было результатом выраженной подтвержденной регрессии опухоли, что вызывает вопрос о патофизиологической природе этого показателя. Однако в них не наблюдали спонтанную ремиссию метастатического рака, о которой сообщали авторы Канадского исследования.19 В рандомизированном исследовании метастатического почечно-клеточного рака пациенты получали интерферон- α1b на фоне плацебо. На нефрэктомию рандомизацию не проводили. В руке плацебо наблюдали 3 частичных (3%) и 3 полных (3%) ответа. Одному пациенту выполнили до этого эмболизацию , а 5 другим – нефрэктомию. Исследователи отметили, что показатель спонтанной ремиссии 6% для одной хирургии совпадал с данными литературы (от 0% до 7%). В общем, кажется, что имеется умеренная, но реальная и прямая системная польза от удаления первичной опухоли в случаях метастатического почечно-клеточного рака.

СПОНТАННАЯ РЕГРЕССИЯ МЕТАСТАЗОВ

В дополнение к опыту с почечно-клеточным раком, имеются другие данные о лечении опухоли в одной локализации и наблюдении за ответом в другом месте. Имеются несколько сообщений, в которых показано, что лучевая терапия костных метастазов приводит к регрессии печеночно-клеточного рака в печени и в других областях без дополнительного лечения.20 Следует отметить, что была показана спонтанная регрессия печеночно-клеточного рака, и поэтому было ли это результатом лучевой терапией, не ясно. Более интригующим является тормозящий эффект лучевой терапии, который был отмечен в моделях животных.21 В одном исследовании лечение лапы мыши, в которой не было опухоли, приводило к сморщиванию опухолей в легких. Считают, что этот системный эффект связан с индукцией под воздействием облучения циркулирующего P53. Также было показано, что у мышей, которым проводили облучение имплантированного рака простаты, снижается дистальный ангиогенез. Это противоположность другим данным, по которым некоторые опухоли по своей природе ингибируют дистальный ангиогенез, а их удаление приводит к его росту.22 Ясно, что системное влияние удаления или облучения опухоли сложное. В некоторых случаях оно потенциально приводит к супрессии рака, в других – к ускорению его роста. Данные последовательно показывают, что лечение рака приводит к молекулярным изменениям, которые могут проявляться как локального, так и дистально.

РАК ПРОСТАТЫ

Имеется нехватка данных по раку простаты, которые бы показывали, что лечение первичной опухоли приводит к улучшению результатов у пациентов с метастатическим раком. Имеются только некоторые данные, которые позволяют предположить такую возможность.

Рак простаты с опухолевым поражением лимфоузлов

Многие считают, что опухолевое поражение лимфоузлов является синонимом системного заболевания и, поэтому, в таких случаях заболевание является инкурабельным. У пациентов с раком простаты и опухолевым поражением лимфоузлов при андрогенной аблации показатели 10-летней выживаемости составляют всего 30%.23–30 У пациентов, которым простатэктомию сочетали с андрогенной аблацией, показатели 10-летней выживаемости составляют от 60% до 70%. Когда проводят андрогенную аблацию и лучевую терапию, наблюдаются схожие отдаленные показатели выживаемости. В некоторых сообщениях дополнение лучевой терапии28 или лучевой терапии и операции31 снижало частоту развития метастатического рака. Различие в отборе пациентов в этих ретроспективных исследованиях делает эти данные не абсолютно достоверными.

Некоторые авторы сделали заключение, что различие связано с дисбалансом прогностических факторов.32 Указанные факторы включают поражение лимфоузлов, уровень , сумму баллов по Глисону и наблюдение. Чтобы попытаться посчитать этот дисбаланс группа в клинике Майо провела анализ типа matched pair для пациентов с опухолевым поражением лимфоузлов, которым проводили андрогенную аблацию, для ответа на вопрос - приводит ли выполнение радикальной простатэктомии к значимому различию в показателях?24 Они смогли найти 79 соответствующих пациентов в каждой группе. При среднем периоде наблюдения 8,3 месяцев они обнаружили, что в группе комбинированного лечения выживаемость составила 66%, по сравнению с 28% в группе одной орхэктомии. Выживаемость по причинам смерти составила 79% и 39%, соответственно. Два сделали ценные редакторские замечания. Один отметил, что эти данные слишком хороши, чтобы быть правдой, и сделал заключение о том, что преимущество в выживаемости при выполнении простатэктомии у этих пациентов, если и есть, то небольшое. Второй признал, что эти данные добавляют больше валидации хирургическому подходу у этих пациентов с метастазами, и что он эпизодически проводил лечение своим больным по такой тактике. К несчастью, все согласилась, что в настоящее время из-за низкой распространенности опухолевого поражения лимфоузлов невозможно провести рандомизированное исследование. В целом, эта интересная концепция о том, что удаление простаты может благоприятно влиять на ответ на системную терапию (андрогенную аблацию) при опухолевом поражении лимфоузлов.

Рак простаты с поражением лимфоузлов

Ссылка	Число пациентов	Выживаемость, %		Данные за отсутствие рака
		5-летняя	10-летняя	5-летняя	10-летняя
Только андрогенная аблация
Zagars et al23	183	83	46	41	25
Ghavamian et al24	79	64	28	68	39
Schmeller and Lubos25	37	59		34
Aus et al26	181*		25
Андрогенная аблация +лучевая терапия:
Zagars et al23	72	92	67	91	80
Robnett et al27	79	86	53†	90	87
Lawton et al28	77	73		75
Андрогенная аблация + операция:
Cheng et al29	297			74	64
Schmeller and Lubos25	39	84		41
Messing et al30	47		72

* Гормоны у 88%, а у 12% другое лечение.

† Выживаемость составила 12 лет.

Стадия рака T3-4

Местно-распространенный рак простаты долгое время считался неподходящим для хирургического лечения, и, поэтому, его лечение целиком полагалось на лучевую или гормональную терапии. Уменьшение в нескольких исследованиях объема простаты путем андрогенной аблации до лучевой терапии позволило улучшить местный контроль, по сравнению с одной лучевой терапией. В исследовании Онкологической группы по лучевой терапии 8610 в группе, в которой на объемные опухоли воздействовали только облучением, частота местной прогрессии составила 71%, и она упала до 46% в группе комбинированного лечения.33 Не было повышения 5-летней выживаемости, которая составила около 60%. Высокая частота персистенции локального рака потенциально влияла на системный эффект андрогенной аблации и, поэтому, приводило к плохой выживаемости. В Европейском исследовании, в котором проводили лечение более современным пациентам (например, с меньшим размером рака), в комбинированной группе было отмечено повышение выживаемости (5-летняя составляла 78%, по сравнению с 62% в группе одной лучевой терапии).34 Исследователи применяли длительную андрогенную аблацию, и поэтому неясно, была ли на самом деле аддитивная польза от комбинированного лечения, или же улучшение показателей было связано с длительностью гормональной терапии. Они наблюдали низкую частоту местных рецидивов в комбинированной группе и, таким образом, улучшение местного контроля может приводить к более эффективной супрессии системного процесса и повышению выживаемости. В других современных исследованиях менее объемного рака показатели контроля по-прежнему были менее, чем оптимальными. В исследовании Онкологической группы по лучевой терапии 9413 пациенты с более, чем 15% посчитанным риском поражения лимфоузлов и/или пальпируемым раком с суммой баллов по Глисону более 5 были рандомизированы в группу облучения всего таза и только простаты и неоадъювантной/адъювантной андрогенной аблации в режиме 2х235. Наилучшие показатели были в группе облучения всего таза и неоадъювантной андрогенной аблации, но 4-летняя выживаемость, свободная от заболевания, составила всего 60%. Еще слишком рано делать выводы относительно общей выживаемости.

В связи с плохими результатами в ранних исследованиях по лучевой терапии и андрогенной аблации, и с возрастанием опыта и удобства радикальной хирургии, возобновился интерес к хирургическому подходу к местно-распространенному раку. В наибольшей серии 842 пациентам с клинической стадией Т3 была проведена радикальная простатэктомия, 78% получали андрогенную аблацию.36 Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость составила 85% и 73%, соответственно. Учитывая, что прогностические медицинские характеристики и клинические характеристики опухоли, которые должны быть у пациента, чтобы ему выполняли операцию, требуется проведение рандомизированного исследования, чтобы определить, различны ли результаты между операцией и лучевой терапией. Есть убедительные данные, что хирургическое удаление первичного объема опухоли (простаты) позволит получить более полный ответ на адъювантную андрогенную аблацию. Так как безрецидивная выживаемость связана с частотой развития метастатических очагов, этот опыт поддерживает стратегию, что удаление объемной опухоли влияет на ответ на системную терапию.

Метастатический рак простаты

Конечно, наиболее новой стратегией для хирургического лечения первичной опухоли при раке простаты будет его применение при наличии метастазов. По нашим данным, не было проспективных сообщений о выполнении радикальной простатэктомии при метастатическом поражении. Однако имеются различные потенциально значимые наблюдения. В лаборатории, в которой рак простаты человека, полученный из опухоли R3327-AT, имплантировали Копенгагенским крысам, в 100% случаев развились метастазы в легких.37 В исследованиях по выживаемости животные получали циклофосфамид. У тех, у кого имплантированная опухоль была удалена, выживаемость была выше, а в легких определялось меньше колоний. В комбинированной группе 42% животных имели долгосрочную выживаемость (свободную от опухоли более чем 180 дней), которая не наблюдалась в группе без операции. Интересно, что в одном, но не во всех экспериментах, простое удаление опухоли привело к снижению количества метастазов в легких. Применение этих же клеточных линий в более поздних экспериментах с химиотерапией показало такие же результаты.38 Крысы с метастазами в легких, у которых первичная опухоль была удалена при размере 3-4 см, жили на 14% больше с проведением 4 циклов циклофосфамида, чем те, которым не проводили операцию. Когда опухоли удаляли при размере 0,5-0,8 см, выживаемость была выше более чем 280% (выживших крыс умерщвляли и у них не было обнаружено опухоли). В долгосрочном, ретроспективном исследовании пациенты с рецидивом после радикальной простатэктомии имели более полный ответ на андрогенную аблацию, чем те, у кого рецидив возник после лучевой терапии.39 Применяемая доза облучения (6000 раздельным курсом) по нынешним стандартам не рассматривается как адекватная для полного элиминирования рака и поэтому часто развивался местный рецидив. Следует учитывать, что 63% пациентов, которым проводили операцию, умирают от метастатического рака простаты, по сравнению с 78% пациентов, которым проводили лучевую терапию (p=0,04). Время до последующего провала в лечении после андрогенной аблации было более продолжительным у пациентов с диссеминированным раком, которым проводили операцию, по сравнению с пациентами, которым проводили лучевую терапию (2,67 и 1,16 лет). Эти данные позволяют предполагать, что удаление первичной опухоли позволит улучшить ответ метастатического рака на андрогенную аблацию. Так как пациенты после лучевой терапии имеют высокие показатели неконтролируемой местной опухоли, кажется, что объемная масса местного рака влияет на ответ на системную терапию.

Схожее наблюдение было сделано в исследовании SWOG. SWOG 8894 было рандомизированным исследованием, в котором сравнивали одну орхэктомию и сочетание орхэктомии и флутамида.40 У пациентов, включенных в исследование, был метастатический рак – у части пациентов этот диагноз был поставлен изначально, у других же метастазы развились после безуспешного первичного лечения. При анализе постфактум было выявлено, что пациенты, которым выполняли радикальную простатэктомию, давали лучший ответ на андрогенную аблацию и имели более высокую выживаемость, чем пациенты, которым не проводили лечение первичной опухоли (HR 0.77). Необъяснимо, но пациенты, которым проводили лучевую терапию, имели более низкие показатели, чем нелеченые пациенты (HR 1.22). К несчастью, данные по уровню были слишком разбросанными, чтобы можно было оценить биохимический ответ, но, опять же, пациенты, у которых удалена простата, дают лучший ответ на андрогенную аблацию. Имеют ли пациенты, которым проводили лучевую терапию, контролируемую локальную опухоль, неизвестно.

В третьем исследовании рандомизировали 809 мужчин с гормонрефрактерным раком простаты в группу плацебо и группу антагониста рецептора эндотелина А атрасентана.41 В целом не было получено значимого ответа, который определили по выживаемости, свободной от прогрессии и биохимического рецидива в лечебной группе, поэтому неудивительно, что статус лечения простаты (радикальная простатэктомия, лучевая терапия или отсутствие лечения) не привел к различиям. Информативными являются демографические особенности пациентов. Входным критерием в исследование было повышение уровня после гормональной терапии без подтвержденных метастазов. У 431 пациента, которым до этого выполняли радикальную простатэктомию или проводили лучевую терапию, медиана выживаемости составила 20,8 месяцев, по сравнению с 17,5 месяцами в группе без первичного лечения (p менее 0,05). Это поддерживает впечатление, что в зависимости от того, проводится ли окончательное лечение первичной опухоли или нет, первоначальная опухолевая масса влияет на ответ и конечный результат андрогенной аблации.

Эти исследования убедительно повышают вероятность того, что удаление простаты у мужчин с метастатическим раком может привести к более полному и продолжительному ответу на системное лечение. В настоящее время мужчины с метастатическим раком, у которых гормональная терапия не действует, умирают от болезни. Хотя они могут дать ответ на последующую химиотерапию, он будет временным. Ясно, что мужчины с метастатическим раком простаты получат преимущество от более продолжительного ответа на гормональную терапию, что может быть достигнуто при удалении простаты. Очевидно, что компромисс будет в том влиянии, которое операция оказывает на качество жизни. По этой причине в прошлом такой подход был бы неприемлемым. Сейчас наблюдается снижение частоты осложнений после радикальной простатэктомии,42 поэтому эта идея может быть более приемлемой, чем это было раньше, хотя риск не является незначимым. В идеале, нужно проводить агрессивное хирургическое лечение пациентов с метастатическим раком в рамках клинических исследований. Во всех случаях пациенты должны иметь хороший соматический статус и минимальное количество метастазов, например, менее 4 очагов,  уровень менее 100 нг/мл и не массивный рак простаты. Первоначальные исследования будут иметь одну группу для получения информации о качестве жизни и первоначальных данных о показателях ответа. Необходимо будет провести серьезную оценку, чтобы посмотреть, стоят ли какие-либо преимущества травматичности операции. Рандомизированные исследования могут иметь несколько форм. У пациентов, не получавших ранее гормональной терапии, в 1 исследовании можно провести рандомизацию между простатэктомией и андрогенной аблацией и одной андрогенной аблацией. Это позволит проверить, влияет ли объемный рак, например интактная первичная опухоль, на показатели ответа. В другом исследовании можно всем пациентами назначать вначале андрогенную аблацию, а затем рандомизировать тех, которые дают хороший ответ, например, с уровнем менее 4 нг/мл, в группу с простатэктомией и группу без нее. Этим способом пациентам с диссеминированным раком, которые дают плохой ответ на андрогенную аблацию, не будет проводиться простатэктомия. У пациентов, дающих более хороший ответ, удаляют наиболее вероятную область начального возобновления роста, например область наибольшего первичного рака. Эти исследования можно проводить с любыми аблативными методами лечения, такими как простатэктомия, лучевая терапия, криохирургия или, возможно, даже термотерапия. После этого мы будем иметь больше информации о химиотерапии рака простаты, и такие же исследования можно буде провести у пациентов с гормонрефрактерным раком.

МЕХАНИЗМЫ

Становится ясным, что фокальное лечение части общего опухолевого груза может привести к повышению выживаемости, хотя в большинстве статей, которые мы обсуждали, приведено мало предположений относительно того, почему хирургическое удаление объемных опухолей оказывает такое влияние. Мы предлагаем некоторые возможные объяснения

1. Выполнение частичного удаления объемной опухоли. Путем снижения массы опухолевых клеток можно отсрочить время до фатальной опухолевой нагрузки. Также, это может позволить проводить другие виды лечения более эффективно. Удаление объемной опухоли эквивалентно нескольким логарифмам клеточной смерти. При эффективной системной терапии, например, андрогенной аблации рак простаты, которая может увеличить логарифм клеточной смерти, комбинированная польза будет больше, что, возможно, приведет к повышению выживаемости. Это не так хорошо заметно при менее эффективном лечении, потому что клеточная масса не будет снижаться ниже критического уровня даже при хирургическом уменьшении размера.
2. Удаление первичного очага останавливает поток слущенных метастатических клеток. Ясно, что преимущественным источником развития метастазов является первичная опухоль, поэтому ее удаление может снижать метастатический груз. Также, могут существовать факторы, синтезируемые первичной опухолью, которые поддерживают жизнеспособность циркулирующих раковых клеток, что позволяет им формировать метастатические депозиты. Примером являются опухоль-ассоциированные протеазы.43 Некоторые группы описали связь между повышением уровня в плазме и в раковой ткани урокиназы (активатора плазминогена) и метастатическим потенциалом рака простаты. У пациентов с метастатическим раком простаты, по сравнению с пациентами с локализованным раком, наблюдали повышенный плазменный уровень урокиназы. Лечение опухоли приводит к снижению плазменного уровня этих протеаз.
3. Может иметь место паранеопластическое влияние. Хотя они возникают нечасто, но паранеопластические синдромы хорошо узнаваемы. Описано огромное число эндокринных, почечных, нервно-мышечных, гастроинтестинальных и гематологических проявлений. Опухоль может синтезировать любой набор гормонов, белков, ферментов или других цитокинов. Эпизодически эти факторы оказывают прямые эффекты, но часто они провоцируют аутоиммунный ответ, который и приводит к возникновению симптомов. Успешное лечение первичного очага часто приводит к разрешению этих синдромов.44 Вероятно, что в некоторых случаях возникает иммунная модуляция, которая может изменять ответ организма на диссеминированный рак. Удаление первичной опухоли может уменьшать это влияние.
4. Опухоль может иметь некоторый иммуносупрессивный или другой модулирующий эффект на раковые клетки. Как отмечалось, уже имеются некоторые данные о влиянии на ангиогенные факторы и циркулирующий Р53.21,22 Первичный рак простаты секретирует интерлейкин-6, который, как известно, стимулирует его рост45.  В дополнение, было показано, что клетки рака простаты могут синтезировать гормоны, которые стимулируют факторы роста, такие как белок, связанный с паратиреоидным гормоном.46 Было показано, что клеточные линии, синтезируя нейротензины и нейропептиды, могут стимулировать рост рака простаты.47 Вероятно, что дальнейшие исследования позволят выявить множественные факторы, которые являются задействованными.
5. Опухоли синтезируют гормоны, которые напрямую конкурируют с назначаемой терапией. Например, имеется данные о том, что некоторые раки молочной железы синтезируют из циркулирующих стероидов эстрогены.48 Вероятно, что удаление источника синтеза эстрогенов улучшит ответ на антиэстрогены. Есть некоторые предположения, что клетки простаты имеют механистическую способность к синтезу тестостерона и дигидротестостерона.49 Мы не знаем, как это изменит ответ на андрогенную аблацию, но концептуально это будет препятствовать эффективному лечению.

ВЫВОДЫ

Ясно, что многие факторы вовлечены во взаимодействия между организмом, опухолью и системным лечением. Растет число данных о том, что контроль первичного очага оказывает влияние на результаты лечения. Мы в настоящее время совершаем только небольшое дополнительное продвижение в контролировании метастатического рака, поэтому сейчас может быть подходящий момент для исследования новой роли агрессивного местного лечения, для того чтобы еще более улучшить результаты лечения пациентов с метастатическим раком.

Сокращения - SWOG Южная онкологическая группа

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Hiramoto, R. N. and Ghanta, V. K.: Surgical adjuvant chemotherapy of metastatic murine osteosarcoma. Int J Cancer, 25: 393, 1980

2. Simpson, J. R., Horton, J., Scott, C., Curran, W. J., Rubin, P., Fischbach, J. et al: Influence of location and extent of surgical resection on survival of patients with glioblastoma multiforme: results of three consecutive Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 26: 239, 1993

3. Nitta, T. and Sato, K.: Prognostic implications of the extent of surgical resection in patients with intracranial malignant gliomas. Cancer, 75: 2727, 1995

4. Swanson, G. P., Rynearson, K. and Symmonds, R.: Significance of margins of excision on breast cancer recurrence. Am J Clin Oncol (CCT), 25: 438, 2002

5. Winer, E. P., Morrow, M., Osborne, C. K. and Harris, J. R.: Malignant tumors of the breast. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology, 6th ed. Edited by V. T. DeVita, Jr., S. Hellman and S. A. Rosenberg. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins, pp. 1651–1717, 2001

6. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet, 352: 930, 1998

7. Hoskins, W. J., McGuire, W. P., Brady, M. F., Homesley, H. D., Creasman, W. T., Berman, M. et al: The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol, 170: 974, 1994

8. Bristow, R. E., Tomacruz, R. S., Armstrong, D. K., Trimble, E. L. and Montz, F. J.: Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol, 20: 1248, 2002

9. Glehen, O., Mohamed, F. and Gilly, F. N.: Peritoneal carcinomatosis from digestive tract cancer: new management by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia. Lancet Oncol, 5: 219, 2004

10. Temple, L. K., Hsieh, L., Wong, W. D., Saltz, L. and Shrag, D.: Use of surgery among elderly patients with stage IV colorectal cancer. J Clin Oncol, 22: 3475, 2004

11. Vecht, C. J., Haaxma-Reiche, H., Noordijk, E. M., Padberg, G. W., Voormolen, J. H., Hoekstra, F. H. et al: Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol, 33: 583, 1993

12. Fong, Y.: Surgical therapy of hepatic colorectal metastasis. CA Cancer J Clin, 49: 231, 1999

13. van Geel, A. N., Pastorino, U., Jauch, K. W., Judson, I. R., van Coevorden, F., Buesa, J. M. et al: Surgical treatment of lung metastases: The European Organization for Research and Treatment of Cancer—Soft Tissue and Bone Sarcoma Group study of 255 patients. Cancer, 77: 675, 1996

14. Swanson, D. A. and Wallace, S.: Surgery of metastatic renal cell carcinoma and use of renal infarction. Semin Surg Oncol, 4: 124, 1988

15. Gottesman, J. E., Crawford, E. D., Grossman, H. B., Scardino, P. and McCracken, J. D.: Infarction-nephrectomy for metastatic renal carcinoma. Urology, 25: 248, 1985

16. Kurth, K. H., Debruyne, F. M. J., Hall, R. R., Denis, L., Verbaes, A., Bollack, C. et al: Embolization and postinfarction nephrectomy in patients with primary metastatic renal adenocarcinoma. Eur Urol, 13: 251, 1987

17. Mickisch, G. H., Garin, A., van Poppel, H., de Prijck, L. and Sylvester, R.: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genitourinary Group. Radical nephrectomy plus interferon alfa based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal cell carcinoma: a randomized trial. Lancet, 358: 966, 2001

18. Flanigan, R. C., Salmon, S. E., Blumenstein, B. A., Bearman, S. I., Roy, V., McGrath, P. C. et al: Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med, 345: 1655, 2001

19. Elhilali, M. M., Gleave, M., Fradet, Y., Davis, L., Venner, P., Saad, F. et al: Placebo-associated remissions in a multicentre, randomized, double-blind trial of interferon gamma-1b for the treatment of metastatic renal cell carcinoma. The Canadian Urologic Oncology Group. BJU Int, 86: 613, 2000

20. Ohba, K., Omagari, K., Nakamura, T., Ikuno, N., Saeki, S., Matsuo, I. et al: Abscopal regression of hepatocellular carcinoma after radiotherapy for bone metastasis. Gut, 43: 575, 1998

21. Camphausen, K., Moses, M. A., Menard, C., Sproull, M., Beecken, W. D., Folkman, J. et al: Radiation abscopal antitumor effect is mediated through p53. Cancer Res, 63: 1990, 2003

22. Hartford, A. C., Gohongi, T., Fukumura, D. and Jain, R. K.: Irradiation of a primary tumor, unlike surgical removal, enhances angiogenesis suppression at a distal site: potential role for host-tumor interaction. Cancer Res, 60: 2128, 2000

23. Zagars, G. K., Pollack, A. and von Eschenbach, A. C.: Addition of radiation therapy to androgen ablation improves outcome for subclinically node-positive prostate cancer. Urology, 58: 233, 2001

24. Ghavamian, R., Bergstralh, E. J., Blute, M. L., Slezak, J. and Zincke, H.: Radical retropubic prostatectomy plus orchiectomy versus orchiectomy alone for pTxN_ prostate cancer: a matched comparison. J Urol, 161: 1223, 1999

25. Schmeller, N. and Lubos, W.: Early endocrine therapy versus radical prostatectomy combined with early endocrine therapy for stage D1 prostate cancer. Br J Urol, 79: 226, 1997

26. Aus, G., Nordenskjold, K., Robinson, D., Rosell, J. and Varenhorst, E.: Prognostic factors and survival in node-positive (N1) prostate cancer-a prospective study based on data from a Swedish population-based cohort. Eur Urol, 43: 627, 2003

27. Robnett, T. J., Whittington, R., Malkowicz, S. B., Brereton, H. D., Van Arsdalen, K., Drach, G. et al: Long-term use of combined radiation therapy and hormonal therapy in the management of stage D1 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 53: 1146, 2002

28. Lawton, C. A., Winter, K., Byhardt, R., Sause, W. T., Hanks, G. E., Russell, A. H. et al: Androgen suppression plus radiation versus radiation alone for patients with D1 (pN1_) adenocarcinoma of the prostate (results based on a national prospective randomized trial, RTOG 85-31). Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 28: 931, 1997

29. Cheng, L., Zincke, H., Blute, M. L., Bergstralh, E. J., Scherer, B. and Bostwick, D. G.: Risk of prostate cancer death in patients with lymph node metastasis. Cancer, 91: 66, 2001

30. Messing, E. M., Manola, J., Sarosdy, M., Wilding, G., Crawford, E. D. and Trump, D.: Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer: results at 10 years of EST 3886. J Urol, suppl., 169: 396, abstract 1480, 2003

31. Da Pozzo, L., Cozzarini, C., Bertini, R., Colombo, R., Mazzoccoli, B., Roscigno, M. et al: Radical prostatectomy for node-positive prostate cancer: impact of adjuvant hormone therapy and radiotherapy. J Urol, suppl., 169: 494, abstract 1850, 2003

32. Cadeddu, J. A., Partin, A. W., Epstein, J. and Walsh, P. C.: Stage D1 (T1-3, N1-3, M0) prostate cancer: a case-controlled comparison of conservative treatment versus radical prostatectomy. Urology, 50: 251, 1997

33. Pilepich, M. V., Krall, J. M., al-Sarraf, M., John, M. J., Doggett, R. L., Sause, W. T. et al: Androgen deprivation with radiation therapy compared with radiation therapy alone for locally advanced prostatic carcinoma: a randomized comparative trial of the Radiation Therapy Oncology Group. Urology, 45: 616, 1995

34. Bolla, M., Collette, L., Blank, L., Warde, P., Dubois, J. B., Mirimanoff, R. O. et al: Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet, 360: 103, 2002

35. Roach, M., 3rd, DeSilvio, M., Lawton, C., Uhl, V., Machtay, M., Seider, M. J. et al: Phase III trial comparing whole-pelvic versus prostate-only radiotherapy and neoadjuvant versus adjuvant combined androgen suppression: Radiation Therapy Oncology Group 9413. J Clin Oncol, 21: 1904, 2003

36. Ward, J. F., Slezak, J. M., Blute, M. L., Bergstralh, E. J. and Zincke, H.: Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate specific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int, 95: 751, 2005

37. Kadmon, D., Heston, W. D. and Fair, W. R.: Treatment of a metastatic prostate derived tumor with surgery and chemotherapy. J Urol, 127: 1238, 1982

38. Henry, J. M. and Isaacs, J. T.: Relationship between tumor size and the curability of metastatic prostate cancer by surgery alone or in combination with adjuvant chemotherapy. J Urol, 139: 1119, 1988

39. Swanson, G. P., Riggs, M. and Earle, J.: Failure after primary radiation or surgery for prostate cancer: differences in response to androgen ablation. J Urol, 172: 525, 2004

40. Thompson, I. M., Tangen, C., Basler, J. and Crawford, E. D.: Impact of previous local treatment for prostate cancer on subsequent metastatic disease. J Urol, 168: 1008, 2002

41. Carducci, M., Nelson, J. B., Saad, F., Schulman, C. C., Dearnaley Sleep, D. J. et al: Effects of atrasentan on disease progression and biological markers in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer: phase 3 study. J Clin Oncol, suppl., 22: 4508, 2004

42. Hu, J. C., Gold, K. F., Pashos, C. L., Mehta, S. S. and Litwin, M. S.: Temporal trends in radical prostatectomy complications from 1991 to 1998. J Urol, 169: 1443, 2003

43. Sallah, S. and Gagnon, G.: A reversion of primary hyperfibrinogenolysis in patients with hormone-refractory prostate cancer using docetaxel. Cancer Invest, 18: 191, 2000

44. Palapattu, G. S., Kristo, B. and Rajfer, J.: Paraneoplastic syndromes in urologic malignancy: the many faces of renal cell carcinoma. Rev Urol, 4: 163, 2002

45. Giri, D., Ozen, M. and Ittman, M.: Interleukin-6 is an autocrine growth factor in human prostate cancer. Am J Pathol, 159: 2159, 2001

46. Iwamura, M., Abrahamsson, P. A., Foss, K. A., Wu, G., Cockett, A. T. and Deftos, L. J.: Parathyroid hormonerelated protein: a potential autocrine growth regulator in human prostate cancer cell lines. Urology, 43: 675, 1994

47. Sehgal, I., Powers, S., Huntley, B., Powis, G., Pittelkow, M. and Maihle, N. J.: Neurotensin is an autocrine trophic factor stimulated by androgen withdrawal in human prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 91: 4673, 1994

48. Suzuki, T., Moriya, T., Ishida, T., Ohuchi, N. and Sasano, H.: Intracrine mechanism of estrogen synthesis in breast cancer. Biomed Pharmacother, 57: 460, 2003

49. Negri-Cesi, P. and Motta, M.: Androgen metabolism in the human prostatic cancer cell line LNCaP. J Steroid Biochem Mol Biol, 51: 89, 1994